Olivier BarbierPh.D.

Suite à une formation postdoctorale réalisée à l’institut Pasteur de Lille jusqu’en 2004, Olivier Barbier a rejoint simultanément la faculté de pharmacie de l’université Laval et le Centre de recherche du CHU de Québec-Université Laval (axe endocrinologie et néphrologie), où il agit présentement comme professeur titulaire et chercheur régulier. Les travaux du laboratoire de pharmacologie moléculaire qu’il a fondé avec 2 professionnels en recherche, Mélanie Verreault et Jocelyn Trottier, ont pour objectif de décrypter les voies de signalisation des acides biliaires et d’exploiter leur potentiel thérapeutique en clinique. Les progrès de la biologie moléculaire du tournant du millénaire ont révélé que ces acides ne sont pas seulement des métabolites du cholestérol impliqués dans la digestion des acides gras, mais jouent aussi un rôle majeur dans le  contrôle de nombreuses fonctions telles que la glycémie, l’inflammation ou la prolifération cellulaire. La découverte de senseurs aux acides biliaires (des récepteurs membranaires et nucléaires) a établi le rôle d’hormone endo-, para- et intracrine joué par ces molécules. Ces travaux ont notamment conduit à l’approbation par la FDA (2016) et Santé Canada (2017) du premier acide biliaire synthétique (Ocaliva® ou acide obéticholique, OCA) dans le traitement de la cholangite biliaire primitive. Dans ce contexte, les recherches du laboratoire de pharmacologie moléculaire s’articulent autour de 2 thèmes principaux: le traitement des maladies hépatobiliaires auto-immunes et le cancer de la prostate.

Maladie hépatobiliaires auto-immunes (CBP et CSP)

Les cholangites biliaires primitives (CBP) et sclérosantes primitives (CSP) sont deux maladies rares caractérisées par une réduction du flux biliaire, dont la progression est accompagnée par une accumulation d’acides biliaires dans les cellules hépatiques. Cette accumulation conduit à une inflammation chronique et à une destruction du tissu hépatique. Les travaux du laboratoire visent à identifier de nouvelles approches « pharmaconutritionnelles » (combinaison médicament/nutrition) permettant de contrôler la détoxification des acides biliaires et de retarder le développement de ces pathologies.

Cancer de la prostate

Même en 2017, la mortalité due au cancer de la prostate représente 10 % des décès par cancer au Canada. Le récepteur aux androgènes (AR) joue un rôle déterminant dans la progression du cancer et dans le développement de la résistance à la castration chimique, le traitement de première ligne pour les cancers métastasés. Les membres du laboratoire du Dr Barbier ont observé que l’acide obéticholique (OCA) provoque une inhibition quasi complète de l’expression du AR et de son activité dans des modèles cellulaires de cancer de la prostate. Les recherches actuelles visent maintenant à développer cette découverte majeure afin de l’amener au chevet du patient.

Les travaux du Dr Barbier lui ont valu plusieurs prix prestigieux (association des facultés de pharmacie du Canada, Fondation des maladies du cœur du Québec, Pfizer Cardiovasculaire) et ont fait l’objet  de nombreux articles scientifiques dans des revues à comité de lecture. Il agit comme membre du comité éditorial de revues telles que Drug Metabolism Review, PLoS One, The Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology. En plus de ses activités de professeur-chercheur, le DrBarbier occupe aussi des fonctions déterminantes auprès d’instances institutionnelles (conseil universitaire, commission des affaires étudiantes de l’Université Laval), provinciales (Club de Recherche Clinique du Québec), nationales (collège des évaluateurs des Instituts de Recherche en Santé du Canada) ou internationales (comité directeur du groupe d’intérêt spécial sur les maladies hépatobiliaires et comité de gouvernance des publications scientifiques de l’Association Américainedes Maladies du Foie).

Theme 1 : Glucuronidation et maladies cardiovasculaires

La bilirubine est un produit de dégradation de l’hème surtout connu comme la molécule causant la « jaunisse ». Il est cependant établi que ce composé est aussi un antioxydant naturel très puissant qui possède des propriétés anti-athérogènes reconnues.  Nos travaux ont pour but de déterminer comment la pharmacopée peut profiter des propriétés anti-athérogènes de cette molécule, en agissant notamment au niveau de sa synthèse et de son métabolisme glucurono-conjugué.

Nous avons ainsi pu démontrer que les fibrates hypolipémiants et certaines statines pouvaient stimuler à la fois la production de bilirubine au sein des cellules de la paroi vasculaire (favorisant ainsi son activité anti-oxydante) et sa glucuronidation dans le foie (permettant ainsi de faciliter sa détoxification hépatique).

Cet axe de recherche est financé par la Pfizer Cardiovasculaire.

Theme 2 : Glucuronidation et maladies hépatiques

Ce projet de recherche, financé par les Instituts de Recherche en Santé du Canada (IRSC 2007-2011) a pour but d’identifier de nouvelles molécules agissant via les récepteurs nucléaires et permettant de stimuler la glucuronidation des détergents naturels que sont les acides biliaires.

En effet, de nombreuses pathologies hépatiques (cancer du foie, cirrhose et sclérose biliaires héréditaires, etc…) sont accompagnées d’une situation cholestatique, qui est elle-même caractérisée par une accumulation d’acides biliaires toxiques dans les cellules du foie. Jusqu’à présent, les travaux réalisés ont démontré que les fibrates hypolipémiants (J. Trottier, publié en 2006) ou les activateurs du récepteur LXR (M. Verreault, publié en 2006) stimulaient la glucuronidation des acides biliaires dans les cellules hépatiques humaines.

En collaboration avec des hépatologues nationaux et internationaux (Dr. J. Healthcote, Toronto Western Hospital, Canada; P. Milkiewitch, Pomeranian Medical School, Szczecin, Pologne), nous travaillons à confirmer ces observations en clinique, chez le patient cholestatique.

Par ailleurs, d’autres protocoles (cliniques et moléculaires) en cours, analysent le potentiel de drogues telles que les statines ou la rifampicine pour la détoxification des acides biliaires.

Thème 3: Cancer de la prostate

Bien que de très grands progrès aient été réalisés dans son traitement, le cancer de la prostate reste la seconde cause de mortalité par cancer chez les Canadiens. Deux projets de recherche sont développés parallèllement:

Les hormones androgènes constituent des facteurs dans l’apparition et le développement du cancer de la prostate. Là encore, la réaction de glucuronidation joue un rôle important dans le maintien de l’homéostasie de ces hormones, et plusieurs études ont démontré que les individus présentant des altérations génétiques de la glucuronidation des androgènes ont un risque accru de développer un cancer de la prostate.

Nos travaux ont donc pour buts de comprendre le rôle exact de la glucuronidation dans la pathogénèse de ce type de cancer, et d’identifier de nouvelles molécules favorisant l’élimination des androgènes par glucuronidation.

Pour ce faire, en collaboration avec le Pr A. Bélanger de la Faculté de médecine, nous avons établi différentes lignées de souris transgéniques exprimant les enzymes de glucuronidation humaines. Ces outils vont nous permettre de trouver de nouvelles approches thérapeutiques dans le traitement de ce type de cancer.

Parallèllement, une subvention des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSc), obtenue récemment (IRSC 2009-2014), va nous permettre d’étudier l’effet des acides biliaires thérapeutiques sur le développement du cancer de la prostate et sur l’acquisition de l’androgéno-indépendance des tumeurs prostatiques métastasiques.