Neurobiologie de la protéine tau : régulation et dérégulation in vivo

La maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative (mort des neurones du cerveau) conduisant progressivement et irréversiblement à la perte de la mémoire et des fonctions intellectuelles. La maladie d’Alzheimer (MA) touche environ 1 canadien sur 13 à partir de 65 ans, et 1 canadien sur 3 à partir de 85 ans. Lorsque l’on regarde le cerveau des patients, on s’aperçoit que la maladie d’Alzheimer est caractérisée par l’accumulation d’agrégats extracellulaires de peptides beta-amyloïdes et intracellulaires de protéine tau hyperphosphorylée. Tau est une protéine associée aux microtubules (MT) dont la fonction principale est de stabiliser les MT. Dans la MA, tau devient hyperphosphorylée, se détache des MT et s’agrège sous forme de dégénérescence neurofibrillaire. La pathologie tau est particulièrement d’intérêt car sa présence corrèle avec le degré d’atteinte cognitive chez les patients Alzheimer. On ne connaît toujours pas les causes exactes de la maladie d’Alzheimer, mais on pense que certains individus ont des prédispositions qui, combinées avec d’autres facteurs, peuvent induire la maladie.

Mon équipe de recherche s’intéresse principalement à l’impact de certains de ces facteurs, tels que l’âge, le diabète, ou l’anesthésie, sur des modèles animaux qui développent la maladie d’Alzheimer. En connaissant l’influence de ces facteurs sur le développement de la maladie, nous pouvons tester des médicaments ciblés, destinés à la ralentir.

Notre laboratoire est l’un des seuls au Canada à se spécialiser sur la pathologie de tau in vivo, et nous nous concentrons donc sur les trois grandes directions de recherche suivantes :

Bases moléculaires de la régulation de la protéine tau in vivo.
1.1. Régulation de la phosphorylation
1.2. Régulation de la toxicité et de l’agrégation
1.3. Régulation de la fonction stabilisatrice des microtubules
1.4. Régulation de l’épissage alternatif
2. Impact de facteurs biologiques et environnementaux sur la pathogénèse de la maladie d’Alzheimer
2.1. Vieillissement
2.2. Diabète, insuline, métabolisme du cerveau
2.3. Anesthésie
3. Traitements pharmacologiques de la maladie d’Alzheimer
3.1. Activateurs de phosphatases
3.2. Inhibiteurs de kinases
3.3. Modulateurs d’agrégation

CHUL
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Planel E, Miyasaka T, Launey T, Chui DH, Tanemura K, Sato S, Murayama O, Ishiguro K, Tatebayashi Y, Takashima A

Alterations in glucose metabolism induce hypothermia leading to tau hyperphosphorylation through differential inhibition of kinase and phosphatase activities: implications for Alzheimer's disease

Article de revue

J Neurosci, 24 (10), 2004.

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Tatebayashi Y, Sato S, Akagi T, Chui DH, Miyasaka T, Planel E, Murayama M, Takashima A

Deregulation of GSK-3beta and JNK in a Mouse Model of Tauopathy: A Kinase Combination That Induces Alzheimer-Type Tau Hyperphosphorylation

Chapitre de livre

Takeda M, Tanaka T, Cacabelos R (Ed.): Molecular neurobiology of Alzheimer disease and related disorders, p. 62-70, Basel, Karger, 2004, ISBN: 380557603X.

Sato S, Tatebayashi Y, Akagi T, Chui DH, Murayama M, Miyasaka T, Planel E, Tanemura K, Sun X, Hashikawa T, Yoshioka K, Ishiguro K, Takashima A

Aberrant tau phosphorylation by glycogen synthase kinase-3beta and JNK3 induces oligomeric tau fibrils in COS-7 cells

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J Biol Chem, 277 (44), 2002.

Résumé | Liens:

Tatebayashi Y, Miyasaka T, Chui DH, Akagi T, Mishima K, Iwasaki K, Fujiwara M, Tanemura K, Murayama M, Ishiguro K, Planel E, Sato S, Hashikawa T, Takashima A

Tau filament formation and associative memory deficit in aged mice expressing mutant (R406W) human tau

Article de revue

Proc Natl Acad Sci U S A, 99 (21), 2002.

Résumé | Liens:

Planel E, Yasutake K, Fujita SC, Ishiguro K

Inhibition of protein phosphatase 2A overrides tau protein kinase I/glycogen synthase kinase 3 beta and cyclin-dependent kinase 5 inhibition and results in tau hyperphosphorylation in the hippocampus of starved mouse

Article de revue

J Biol Chem, 276 (36), 2001.

Résumé | Liens:

Yanagisawa M, Planel E, Ishiguro K, Fujita SC

Starvation induces tau hyperphosphorylation in mouse brain: implications for Alzheimer's disease

Article de revue

FEBS Lett, 461 (3), 1999.

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Projets actifs

  • Microglial tau: a missing link between neuroinflammation and neurodegeneration in TDP-43 proteinopathies, du 2023-04-01 au 2028-03-31
  • Physiological regulation of tau protein, du 2023-04-01 au 2028-03-31

Projets terminés récemment

  • Mechanisms of neuronal and vascular impairments in ischemic retinopathies, du 2019-04-01 au 2024-03-31
  • Prize - Mid Career Investigator Prize in Research in Aging: Microglial tau: a missing link between neuroinflammation and neurodegeneration in TDP-43 proteinopathies, du 2023-03-01 au 2024-02-29
  • Targeting tau pathology by modulating temperature, du 2018-07-01 au 2022-09-30
  • Untangling tau contribution to cognitive impairments in Huntington’s disease., du 2019-04-01 au 2024-03-31
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