Etude des mécanismes moléculaires impliqués dans le développement du blastome pleuropulmonaire.
Mickaël Lhuillier, Josselin Guéno, Kim Landry-Truchon, Nicolas Houde, Martin Simard et Lucie Jeannotte
Centre de recherche sur le cancer de l’Université Laval, CRCHU de Québec-Université Laval-Axe Oncologie, L’Hôtel-Dieu de Québec, Québec Le blastome pleuropulmonaire (PPB) est une tumeur pédiatrique agressive du poumon évoluant de kystes épithéliaux bénins (Type I) jusqu’au développement d’un sarcome de haut grade (Type III). PPB est associé à des mutations dans le gène DICER1 qui perturbe le profil d’expression des miARNs dans le poumon. Cependant, l’implication de DICER1 et des miARNs dans la pathogenèse du PPB demeure mal comprise. Le laboratoire a démontré que la délétion spécifique du gène Yin Yang1 (Yy1) dans l’épithélium pulmonaire chez la souris induit un phénotype kystique comparable aux patients PPB Type I et affecte l’expression de régulateurs clés du développement pulmonaire. Plusieurs de ces changements d’expression, incluant la baisse d’expression de la protéine YY1, sont retrouvés dans le PPB. L’ensemble de ces données mène à l’hypothèse que le biais de production des miARNs suite aux mutations DICER1 cause la modification d’expression de régulateurs clés du développement pulmonaire, dont YY1, dans le PPB. Des analyses de Gene Ontology (GO) et de Gene Set Enrichment (GSEA) à partir de données RNA-seq d’échantillons PPB et contrôles suggèrent une origine développementale de la pathologie. De plus, une analyse miRNA-seq sur ces mêmes échantillons confirme le biais de production des miARNs et la dérégulation de certains miARNs mis en évidence précédemment chez des patients PPB. Une analyse prédictive des cibles potentielles de ces miARNs est en cours afin d’établir un lien avec les gènes dérégulés dans le PPB. Les souris mutantes Yy1 ne reproduisant pas le phénotype cancéreux du PPB, je travaille à la réalisation d’un modèle de souris modifiées génétiquement reproduisant le profil génétique Dicer1 des patients PPB. Ce nouveau modèle animal permettra de (i) définir les mécanismes moléculaires induisant la formation de lésions kystiques par suite des mutations DICER1, et (ii) de préciser les processus biologiques impliqués dans la pathogénèse et l’évolution tumorale du PPB.