Modulation des fonctions leucocytaires et de l’inflammation par les médiateurs lipidiques immuno-résolvants.
Les traitements anti-inflammatoires utilisés présentement en clinique présentent de nombreux effets secondaires, notamment l’immunosuppression. Il existe donc toujours un besoin important de développer de nouvelles thérapies permettant de résoudre l’inflammation excessive. À cet égard, la production endogène de médiateurs immuno-résolvants spécialisés, tels que les résolvines, les marésines et les protectines, par les leucocytes humains permet d’orchestrer la résolution de l’inflammation. La présence d’une trihydroxy-résolvine inconnue a été observée dans la salive humaine. L’objectif de la présente étude était donc d’identifier la résolvine inconnue et de déterminer comment celle-ci module les fonctions des leucocytes humains. La stéréochimie complète de cette nouvelle résolvine a été déterminée comme étant l’acide 7S,16R,17R-trihydroxy-4Z,8E,10Z,12E,14E,19Z-docosahexaénoïque (17R-RvD2) grâce à la correspondance de ses propriétés physiques avec celles d’une 17R-RvD2 synthétique produite par synthèse organique totale. La biosynthèse de la 17R-RvD2 par les macrophages humains et les monocytes du sang périphérique humain a été observée par chromatographie liquide couplée à de la spectrométrie de masse tandem. L’application topique de la 17R-RvD2 sur la surface interne de l’oreille d’une souris a réduit de manière significative l’infiltration des neutrophiles (~50%) induite par le leucotriène B4 et la prostaglandine E2. De plus, le traitement des macrophages humains avec la 17R-RvD2 a causé une augmentation de l’expression des protéines CD206 et CD163, des marqueurs retrouvés dans les macrophages anti-inflammatoires, ainsi qu’une augmentation de l’efférocytose des érythrocytes sénescents (EC50 ~ 2,6×10-14 M). La 17R-RvD2 a également causé une augmentation significative de la phagocytose d’E. coli par les neutrophiles humains. Finalement, des analyses in cellulo ont montré que la 17R-RvD2 active le récepteur GPR18. L’ensemble de ces résultats ont permis d’établir la stéréochimie complète et d’identifier les fonctions immuno-résolvantes de la 17R-RvD2. La production d’un modèle humain représentatif du système immunitaire, reconstruit par génie tissulaire, permettrait de mieux comprendre les interactions entre les différents types leucocytaires et leurs rôles au cours de la résolution de l’inflammation.