Principes fondamentaux et applications thérapeutiques de l’ingénierie des génomes

Le Dr Doyon est chercheur régulier au Centre de recherche du CHU de Québec – Université Laval et professeur au département de médecine moléculaire de la Faculté de médecine de l’Université Laval depuis septembre 2013. Ses travaux se concentrent sur le développement de nouvelles méthodes d’ingénierie ciblée des génomes. La technologie, démocratisée par le déploiement du système CRISPR (Science’s Breakthrough of the Year 2015), est un outil puissant en recherche biomédicale et symbolise une nouvelle ère en médecine. Le Dr Doyon est un bâtisseur de cette technologie, tel qu’illustré par ses nombreux brevets et publications, et il possède une expertise hybride entre les domaines académique et biotechnologique. À titre d’expert, il participe activement au transfert et à l’échange des connaissances avec le public dans la presse (Formidable CRISPR-Cas9, Le Devoir 2016; Des chercheurs guérissent une mutation touchant l’embryon, Le Devoir 2017), ainsi qu’à titre de membre du Comité de travail sur la modification génétique des cellules germinales humaines de la Commission de l’éthique en science et en technologie du Québec.

Création de modèles cellulaires sophistiqués et thérapies cellulaires

L’objectif global de nos recherches est de développer et d’améliorer les technologies d’ingénierie du génome afin de créer de meilleurs modèles cellulaires et développer de nouvelles approches thérapeutiques. Les techniques d’ingénierie des génomes permettent de produire des modèles cellulaires sophistiqués. Par exemple, elles permettent de déterminer directement le lien de causalité entre une variation génétique et un phénotype. Elles s’appliquent particulièrement bien à l’étude des mécanismes de l’oncogenèse et de la progression tumorale. De plus, elles bonifient l’approche protéomique, particulièrement dans le contexte de l’isolation et de la caractérisation des complexes protéiques (A Scalable Genome-Editing-Based Approach for Mapping Multiprotein Complexes in Human Cells. Cell Reports 2015).

Notre laboratoire est très actif dans ce domaine, et s’intéresse également aux approches de correction génique dites ex vivo, visant à modifier génétiquement et réimplanter les cellules d’un patient. Nos recherches visent donc à capitaliser sur nos méthodes de co-sélection des cellules modifiées par CRISPR afin de soutenir les avancées thérapeutiques en immunothérapie du cancer (Marker-free coselection for CRISPR-driven genome editing in human cells. Nature Methods 2017).

Développement d’une nouvelle approche pour le traitement des maladies orphelines

Nous avons établi une nouvelle approche thérapeutique permettant de corriger les mutations géniques directement dans les tissus (In vivo genome editing of the albumin locus as a platform for protein replacement therapy. Blood 2015). Ces travaux en thérapie génique sont à l’interface entre la recherche fondamentale en génomique humaine et la recherche clinique sur les maladies héréditaires affectant la population du Québec. Nous développons ces approches à l’aide de modèles murins de maladies métaboliques affectant le foie, telles que la tyrosinémie, l’acidose lactique, et la mucolipidose de type II afin de reprogrammer les sentiers métaboliques déficients. Ultimement, nos recherches visent à permettre le développement de thérapies novatrices pour les maladies monogéniques affectant l’enfant.

CHUL
2705, boulevard Laurier
T3-67
Québec, Québec
Canada G1V 4G2
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Doyon Y, Choi VM, Xia DF, Vo TD, Gregory PD, Holmes MC

Transient cold shock enhances zinc-finger nuclease-mediated gene disruption.

Article de revue

Nat Methods, 7 (6), 2010.

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Saksouk N, Avvakumov N, Champagne KS, Hung T, Doyon Y, Cayrou C, Paquet E, Ullah M, Landry AJ, Cote V, Yang XJ, Gozani O, Kutateladze TG, Cote J

HBO1 HAT complexes target chromatin throughout gene coding regions via multiple PHD finger interactions with histone H3 tail.

Article de revue

Mol Cell, 33 (2), 2009.

Résumé | Liens:

Shukla VK, Doyon Y, Miller JC, DeKelver RC, Moehle EA, Worden SE, Mitchell JC, Arnold NL, Gopalan S, Meng X, Choi VM, Rock JM, Wu YY, Katibah GE, Zhifang G, McCaskill D, Simpson MA, Blakeslee B, Greenwalt SA, Butler HJ, Hinkley SJ, Zhang L, Rebar EJ, Gregory PD, Urnov FD

Precise genome modification in the crop species Zea mays using zinc-finger nucleases.

Article de revue

Nature, 459 (7245), 2009.

Résumé | Liens:

Cai CQ, Doyon Y, Ainley WM, Miller JC, Dekelver RC, Moehle EA, Rock JM, Lee YL, Garrison R, Schulenberg L, Blue R, Worden A, Baker L, Faraji F, Zhang L, Holmes MC, Rebar EJ, Collingwood TN, Rubin-Wilson B, Gregory PD, Urnov FD, Petolino JF

Targeted transgene integration in plant cells using designed zinc finger nucleases.

Article de revue

Plant Mol Biol, 69 (6), 2009.

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Doyon Y, McCammon JM, Miller JC, Faraji F, Ngo C, Katibah GE, Amora R, Hocking TD, Zhang L, Rebar EJ, Gregory PD, Urnov FD, Amacher SL

Heritable targeted gene disruption in zebrafish using designed zinc-finger nucleases.

Article de revue

Nat Biotechnol, 26 (6), 2008.

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Ullah M, Pelletier N, Xiao L, Zhao SP, Wang K, Degerny C, Tahmasebi S, Cayrou C, Doyon Y, Goh SL, Champagne N, Cote J, Yang XJ

Molecular architecture of quartet MOZ/MORF histone acetyltransferase complexes.

Article de revue

Mol Cell Biol, 28 (22), 2008.

Résumé | Liens:

Auger A, Galarneau L, Altaf M, Nourani A, Doyon Y, Utley RT, Cronier D, Allard S, Cote J

Eaf1 is the platform for NuA4 molecular assembly that evolutionarily links chromatin acetylation to ATP-dependent exchange of histone H2A variants.

Article de revue

Mol Cell Biol, 28 (7), 2008.

Résumé | Liens:

Cayrou C, Doyon Y, Landry AJ, Cote V, Cote J

[Mystification and cleverness of tumor suppressors in nuclear functions].

Article de revue

Med Sci (Paris), 22 (11), 2006.

| Liens:

Doyon Y, Cayrou C, Ullah M, Landry AJ, Cote V, Selleck W, Lane WS, Tan S, Yang XJ, Cote J

ING tumor suppressor proteins are critical regulators of chromatin acetylation required for genome expression and perpetuation.

Article de revue

Mol Cell, 21 (1), 2006.

Résumé | Liens:

Doyon Y, Selleck W, Lane WS, Tan S, Cote J

Structural and functional conservation of the NuA4 histone acetyltransferase complex from yeast to humans.

Article de revue

Mol Cell Biol, 24 (5), 2004.

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Projets actifs

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  • Engineering, Cloning, Expression and Small Scale Purification of St1Cas9 and variants in Escherichia coli, du 2020-03-31 au 2023-03-31
  • Metabolic Gene-Edited CAR-T Cells For Ovarian Cancer Treatment, du 2021-07-15 au 2023-07-14
  • Orthologous CRISPR-Cas9 systems for genome editing: discovery, characterization and development for novel biotechnological applications, du 2019-10-01 au 2024-09-30
  • Principes fondamentaux et applications thérapeutiques de l'ingénierie des génomes, du 2018-07-01 au 2022-06-30
  • Utilisation des nouvelles technologies d'édition du génome et de séquençage pour améliorer la sécurité des transfusions sanguines, du 2019-12-19 au 2024-02-01

Projets terminés récemment

  • Deciphering DNA repair pathways using engineered nucleases., du 2014-04-01 au 2020-03-31
  • Développement de lignées cellulaires productrices de l’antigène Spike (S) du SARS-CoV-2, du 2020-03-26 au 2021-07-03
  • Enabling Targeted Genome Editing in Hematopoietic Stem Cells to Develop Novel Classes of Human Therapeutics, du 2016-07-11 au 2020-01-28
  • Understanding the pathogenesis of COVID-19, du 2020-03-01 au 2021-02-28
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