Principes fondamentaux et applications thérapeutiques de l’ingénierie des génomes

Le Dr Doyon est chercheur régulier au Centre de recherche du CHU de Québec – Université Laval et professeur au département de médecine moléculaire de la Faculté de médecine de l’Université Laval depuis septembre 2013. Ses travaux se concentrent sur le développement de nouvelles méthodes d’ingénierie ciblée des génomes. La technologie, démocratisée par le déploiement du système CRISPR (Science’s Breakthrough of the Year 2015), est un outil puissant en recherche biomédicale et symbolise une nouvelle ère en médecine. Le Dr Doyon est un bâtisseur de cette technologie, tel qu’illustré par ses nombreux brevets et publications, et il possède une expertise hybride entre les domaines académique et biotechnologique. À titre d’expert, il participe activement au transfert et à l’échange des connaissances avec le public dans la presse (Formidable CRISPR-Cas9, Le Devoir 2016; Des chercheurs guérissent une mutation touchant l’embryon, Le Devoir 2017), ainsi qu’à titre de membre du Comité de travail sur la modification génétique des cellules germinales humaines de la Commission de l’éthique en science et en technologie du Québec.

Création de modèles cellulaires sophistiqués et thérapies cellulaires

L’objectif global de nos recherches est de développer et d’améliorer les technologies d’ingénierie du génome afin de créer de meilleurs modèles cellulaires et développer de nouvelles approches thérapeutiques. Les techniques d’ingénierie des génomes permettent de produire des modèles cellulaires sophistiqués. Par exemple, elles permettent de déterminer directement le lien de causalité entre une variation génétique et un phénotype. Elles s’appliquent particulièrement bien à l’étude des mécanismes de l’oncogenèse et de la progression tumorale. De plus, elles bonifient l’approche protéomique, particulièrement dans le contexte de l’isolation et de la caractérisation des complexes protéiques (A Scalable Genome-Editing-Based Approach for Mapping Multiprotein Complexes in Human Cells. Cell Reports 2015).

Notre laboratoire est très actif dans ce domaine, et s’intéresse également aux approches de correction génique dites ex vivo, visant à modifier génétiquement et réimplanter les cellules d’un patient. Nos recherches visent donc à capitaliser sur nos méthodes de co-sélection des cellules modifiées par CRISPR afin de soutenir les avancées thérapeutiques en immunothérapie du cancer (Marker-free coselection for CRISPR-driven genome editing in human cells. Nature Methods 2017).

Développement d’une nouvelle approche pour le traitement des maladies orphelines

Nous avons établi une nouvelle approche thérapeutique permettant de corriger les mutations géniques directement dans les tissus (In vivo genome editing of the albumin locus as a platform for protein replacement therapy. Blood 2015). Ces travaux en thérapie génique sont à l’interface entre la recherche fondamentale en génomique humaine et la recherche clinique sur les maladies héréditaires affectant la population du Québec. Nous développons ces approches à l’aide de modèles murins de maladies métaboliques affectant le foie, telles que la tyrosinémie, l’acidose lactique, et la mucolipidose de type II afin de reprogrammer les sentiers métaboliques déficients. Ultimement, nos recherches visent à permettre le développement de thérapies novatrices pour les maladies monogéniques affectant l’enfant.

CHUL
2705, boulevard Laurier
T3-67
Québec, Québec
Canada G1V 4G2
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Sharma R, Anguela XM, Doyon Y, Wechsler T, DeKelver RC, Sproul S, Paschon DE, Miller JC, Davidson RJ, Shivak D, Zhou S, Rieders J, Gregory PD, Holmes MC, Rebar EJ, High KA

In vivo genome editing of the albumin locus as a platform for protein replacement therapy.

Article de revue

Blood, 126 (15), 2015.

Résumé | Liens:

Piganeau M, Ghezraoui H, De Cian A, Guittat L, Tomishima M, Perrouault L, Rene O, Katibah GE, Zhang L, Holmes MC, Doyon Y, Concordet JP, Giovannangeli C, Jasin M, Brunet E

Cancer translocations in human cells induced by zinc finger and TALE nucleases.

Article de revue

Genome Res, 23 (7), 2013.

Résumé | Liens:

Anguela XM, Sharma R, Doyon Y, Miller JC, Li H, Haurigot V, Rohde ME, Wong SY, Davidson RJ, Zhou S, Gregory PD, Holmes MC, High KA

Robust ZFN-mediated genome editing in adult hemophilic mice.

Article de revue

Blood, 122 (19), 2013.

Résumé | Liens:

Wang J, Friedman G, Doyon Y, Wang NS, Li CJ, Miller JC, Hua KL, Yan JJ, Babiarz JE, Gregory PD, Holmes MC

Targeted gene addition to a predetermined site in the human genome using a ZFN-based nicking enzyme.

Article de revue

Genome Res, 22 (7), 2012.

Résumé | Liens:

Avvakumov N, Lalonde ME, Saksouk N, Paquet E, Glass KC, Landry AJ, Doyon Y, Cayrou C, Robitaille GA, Richard DE, Yang XJ, Kutateladze TG, Cote J

Conserved molecular interactions within the HBO1 acetyltransferase complexes regulate cell proliferation.

Article de revue

Mol Cell Biol, 32 (3), 2012.

Résumé | Liens:

Doyon Y, Vo TD, Mendel MC, Greenberg SG, Wang J, Xia DF, Miller JC, Urnov FD, Gregory PD, Holmes MC

Enhancing zinc-finger-nuclease activity with improved obligate heterodimeric architectures.

Article de revue

Nat Methods, 8 (1), 2011.

Résumé | Liens:

Doyon JB, Zeitler B, Cheng J, Cheng AT, Cherone JM, Santiago Y, Lee AH, Vo TD, Doyon Y, Miller JC, Paschon DE, Zhang L, Rebar EJ, Gregory PD, Urnov FD, Drubin DG

Rapid and efficient clathrin-mediated endocytosis revealed in genome-edited mammalian cells.

Article de revue

Nat Cell Biol, 13 (3), 2011.

Résumé | Liens:

Young JJ, Cherone JM, Doyon Y, Ankoudinova I, Faraji FM, Lee AH, Ngo C, Guschin DY, Paschon DE, Miller JC, Zhang L, Rebar EJ, Gregory PD, Urnov FD, Harland RM, Zeitler B

Efficient targeted gene disruption in the soma and germ line of the frog Xenopus tropicalis using engineered zinc-finger nucleases.

Article de revue

Proc Natl Acad Sci U S A, 108 (17), 2011.

Résumé | Liens:

Li H, Haurigot V, Doyon Y, Li T, Wong SY, Bhagwat AS, Malani N, Anguela XM, Sharma R, Ivanciu L, Murphy SL, Finn JD, Khazi FR, Zhou S, Paschon DE, Rebar EJ, Bushman FD, Gregory PD, Holmes MC, High KA

In vivo genome editing restores haemostasis in a mouse model of haemophilia.

Article de revue

Nature, 475 (7355), 2011.

Résumé | Liens:

McCammon JM, Doyon Y, Amacher SL

Inducing high rates of targeted mutagenesis in zebrafish using zinc finger nucleases (ZFNs).

Article de revue

Methods Mol Biol, 770 , 2011.

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Projets actifs

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  • Engineering, Cloning, Expression and Small Scale Purification of St1Cas9 and variants in Escherichia coli, du 2020-03-31 au 2023-03-31
  • Metabolic Gene-Edited CAR-T Cells For Ovarian Cancer Treatment, du 2021-07-15 au 2023-07-14
  • Orthologous CRISPR-Cas9 systems for genome editing: discovery, characterization and development for novel biotechnological applications, du 2019-10-01 au 2024-09-30
  • Principes fondamentaux et applications thérapeutiques de l'ingénierie des génomes, du 2018-07-01 au 2022-06-30
  • Utilisation des nouvelles technologies d'édition du génome et de séquençage pour améliorer la sécurité des transfusions sanguines, du 2019-12-19 au 2024-02-01

Projets terminés récemment

  • Deciphering DNA repair pathways using engineered nucleases., du 2014-04-01 au 2020-03-31
  • Développement de lignées cellulaires productrices de l’antigène Spike (S) du SARS-CoV-2, du 2020-03-26 au 2021-07-03
  • Enabling Targeted Genome Editing in Hematopoietic Stem Cells to Develop Novel Classes of Human Therapeutics, du 2016-07-11 au 2020-01-28
  • Understanding the pathogenesis of COVID-19, du 2020-03-01 au 2021-02-28
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