Le professeur Tom (Thomas) Moss est membre du Département de Biologie Moléculaire, Biochimie Médicale et Pathologie (anciennement le Département de Biochimie) à la Faculté de Médecine de l’Université Laval depuis son recrutement de l’Université de Portsmouth, au Royaume Uni (RU), en 1986. Parallèlement, il est devenu Directeur de Recherche (DR) au Centre de Recherche sur le Cancer de l’Université Laval, et est maintenant RR dans le Groupe de Recherche Saint-Patrick en Oncologie Fondamentale dans la Division d’Oncologie du centre de recherche hospitalo-universitaire de Québec (CHU de Québec). Originaire de Portsmouth, dans le Sud de l’Angleterre, le Professeur Moss a obtenu son Baccalauréat (BSc hon.) en physique appliquée et un Doctorat en biophysique à l’Université de Portsmouth. Il a commencé à travailler sur la régulation des gènes à l’Institut de Biologie Moléculaire de l’Université de Zurich, avant de retourner à Portsmouth comme « Senior Lecturer » (Prof. Agrégé) et d’y établir son premier laboratoire. Sa carrière a été marquée par de nombreuses découvertes importantes à partir de la fin des années 70, et il est maintenant reconnu internationalement comme expert dans son champ de recherche. Le professeur Moss a reçu plusieurs prix personnels durant sa carrière, incluant les bourses de l’EMBO, le Conseil Médicale de Recherche (CRM)-RU, le CRM-Canada et le FRSQ; il a également été nominé comme Scientifique du CRM-Canada et Directeur de recherche du CNRS en France.

Le ribosome, les maladies génétiques, et le cancer
Le ribosome est responsable du décodage de notre matériel génétique et est également le seul média de fabrication des protéines. Il est la plus grosse « enzyme » connue. L’effort nécessaire pour fabriquer les 3 à 4 millions de ribosomes dans chaque cellule humaine représente donc une sérieuse limitation de sa croissance. Pour se développer, les cellules cancéreuses doivent augmenter leur production de ribosomes, un processus connu sous le nom de biogénèse ribosomale, ce qui les rend métaboliquement vulnérables. Les oncogènes tels que MYC et RAS rendent les cellules sensibles à ce que l’on appelle le stress nucléolaire, une voie de surveillance qui lie la diminution de la biogénèse ribosomale au suppresseur de tumeur central p53 (TP53), ce qui augmente leur sensibilité aux composés cytotoxiques. Certains nouveaux médicaments anticancéreux en tirent parti, ex. BMH21 et CX5461, et affichent quelques résultats prometteurs au niveau clinique. Cependant, nos données suggèrent également que plusieurs médicaments cytotoxiques existants, tel que le cisplatine, ciblent directement la biogénèse ribosomale. En outre, nous avons récemment montré qu’un blocage génétique de la biogénèse ribosomale provoque une mort cellulaire hautement pénétrante, indépendante de p53, des cellules cancéreuses, tout en laissant les cellules normales non affectées. Ces données suggèrent fortement que le ciblage de la biogénèse ribosomale par les médicaments pourrait offrir de nouveaux traitements importants contre le cancer.

Le ribosome est lui-même composé de deux tiers d’ARN et de seulement un tiers de protéines. Chez l’homme, les ARN ribosomiques sont produits à partir de 400 gènes qui forment des régions en tandem de l’ordre de la mégabase au niveau des régions organisatrices de nucléoles (NOR) sur les bras courts de 5 chromosomes acrocentriques. C’est la transcription de ces gènes qui crée les nucléoles, les usines de synthèses des ribosomes de la cellule au niveau de chaque noyau, et la taille de ces nucléoles est un marqueur fiable de l’agressivité des tumeurs. La transcription des gènes de l’ARN ribosomal génère le précurseur 47S, qui est dans un premier temps assemblé en particules pré-ribosomales, puis transformé en ARN matures et finalement en sous-unités du ribosome. Ce processus de biosynthèse des ribosomes implique plusieurs centaines de petits ARN non codants et plusieurs centaines de protéines. Les mutations dans les gènes de ces protéines sont responsables de maladies génétiques connues sous le nom de ribosomopathies, par ex. L’anémie de Diamond-Blackfan (DBA), la dyskératose congénitale (DC), et bien d’autres. Les gènes de l’ARN ribosomal sont également impliqués dans les translocations chromosomiques responsables du syndrome de Down, de la disomie uniparentale, etc. Ces translocations dites « Robertsoniennes » sont également étroitement liées à une série de cancers. Une partie de des travaux de recherche du Dr Moss consiste à comprendre le rôle que joue l’extinction partielle (« silencing ») des gènes de l’ARN ribosomal dans la prévention de ces anomalies chromosomiques. Étonnamment, nous avons découvert que cette extinction est complètement absente dans les premières cellules de l’embryon, les cellules souches embryonnaires (ESC), ainsi que dans certaines cellules cancéreuses. Nous émettons l’hypothèse que la perte de l’inactivation des gènes de l’ARN ribosomal répond aux besoins métaboliques accrus des cellules embryonnaires et précancéreuses, mais augmente également l’instabilité du génome, ce qui entraîne l’évolution du cancer. Nous cherchons des moyens de tester expérimentalement cette hypothèse, et donc de comprendre comment les cellules normales sont subverties dans le cancer, et quel est le rôle des cellules souches cancéreuses dans ce processus.

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Toro C, Hori RT, Malicdan MCV, Tifft CJ, Goldstein A, Gahl WA, Adams DR, Fauni HB, Wolfe LA, Xiao J, Khan MM, Tian J, Hope KA, Reiter LT, Tremblay MG, Moss T, Franks AL, Balak C, C4RCD Research Group, LeDoux MS

A recurrent de novo missense mutation in UBTF causes developmental neuroregression.

Article de revue

Hum Mol Genet, 27 (7), p. 1310, 2018, ISSN: 0964-6906.

| Liens:

Toro C, Hori RT, Malicdan MCV, Tifft CJ, Goldstein A, Gahl WA, Adams DR, Fauni HB, Wolfe LA, Xiao J, Khan MM, Tian J, Hope KA, Reiter LT, Tremblay MG, Moss T, Franks AL, Balak C, C4RCD Research Group, LeDoux MS

A recurrent de novo missense mutation in UBTF causes developmental neuroregression.

Article de revue

Hum Mol Genet, 27 (4), p. 691-705, 2018, ISSN: 0964-6906.

Résumé | Liens:

Mars JC, Sabourin-Felix M, Tremblay MG, Moss T

A Deconvolution Protocol for ChIP-Seq Reveals Analogous Enhancer Structures on the Mouse and Human Ribosomal RNA Genes.

Article de revue

G3 (Bethesda), 8 (1), p. 303-314, 2018, ISSN: 2160-1836.

Résumé | Liens:

Herdman C, Mars JC, Stefanovsky VY, Tremblay MG, Sabourin-Felix M, Lindsay H, Robinson MD, Moss T

A unique enhancer boundary complex on the mouse ribosomal RNA genes persists after loss of Rrn3 or UBF and the inactivation of RNA polymerase I transcription.

Article de revue

PLoS Genet, 13 (7), p. e1006899, 2017, ISSN: 1553-7390.

Résumé | Liens:

Hamdane N, Tremblay MG, Dillinger S, Stefanovsky VY, Nemeth A, Moss T

Disruption of the UBF gene induces aberrant somatic nucleolar bodies and disrupts embryo nucleolar precursor bodies.

Article de revue

Gene, 612 , p. 5-11, 2017, ISSN: 0378-1119.

Résumé | Liens:

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Projets actifs

  • Centre hospitalier universitaire de Québec - CHU de Québec-Université Laval, Subvention, Centre hospitalier universitaire de Québec - Université Laval, Centres de recherche affiliés, du 2017-01-01 au 2099-12-31
  • Mechanism of Ribosomal RNA Gene Silencing and Its Roles in Pluripotency and Cancer, Subvention, Instituts de recherche en santé du Canada, Subvention Projet, du 2017-04-01 au 2022-03-31
  • Role of Misshappen (NIK/Msn) kinases and Extended-Synaptotagmins (E-Syts) in Wnt and FGF intracellular signaling pathways., Subvention, Conseil de recherches en sciences naturelles et génie Canada, Subventions à la découverte SD (individuelles et d'équipe), du 2017-04-01 au 2022-03-31

Projets terminés récemment

  • (FRSQ 78538)Régulation épigénétique des gènes d'ARN ribosomique, Subvention, Fondation du CHU de Québec, du 2017-04-11 au 2018-04-10
  • 4D Confocal Imaging of Endogenous Proteins Tagged by CRISPR/Cas9 Genome Editing, Subvention, Conseil de recherches en sciences naturelles et génie Canada, Subventions d'outils et d'instruments de recherche (OIR), du 2017-03-31 au 2018-03-30
  • Mechanisms and regulation of ribosomal RNA synthesis in health and disease., Subvention, Instituts de recherche en santé du Canada, Subvention de fonctionnement, du 2011-10-01 au 2017-03-31
  • p19-ARF and MDM2 targeting of transcription termination factor TTF1 in the control ribosome biogenesis, cell growth and proliferation., Subvention, Société de recherche sur le cancer, Subvention de fonctionnement, du 2013-09-01 au 2016-08-31
  • Role of Xenopus NIK/MSN family kinases in canonical and non-canonical in Wnt signalling, Subvention, Conseil de recherches en sciences naturelles et génie Canada, Subventions à la découverte SD (individuelles et d'équipe), du 2012-04-01 au 2017-03-31
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