Neurobiologie de la protéine tau : régulation et dérégulation in vivo

La maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative (mort des neurones du cerveau) conduisant progressivement et irréversiblement à la perte de la mémoire et des fonctions intellectuelles. La maladie d’Alzheimer (MA) touche environ 1 canadien sur 13 à partir de 65 ans, et 1 canadien sur 3 à partir de 85 ans. Lorsque l’on regarde le cerveau des patients, on s’aperçoit que la maladie d’Alzheimer est caractérisée par l’accumulation d’agrégats extracellulaires de peptides beta-amyloïdes et intracellulaires de protéine tau hyperphosphorylée. Tau est une protéine associée aux microtubules (MT) dont la fonction principale est de stabiliser les MT. Dans la MA, tau devient hyperphosphorylée, se détache des MT et s’agrège sous forme de dégénérescence neurofibrillaire. La pathologie tau est particulièrement d’intérêt car sa présence corrèle avec le degré d’atteinte cognitive chez les patients Alzheimer. On ne connaît toujours pas les causes exactes de la maladie d’Alzheimer, mais on pense que certains individus ont des prédispositions qui, combinées avec d’autres facteurs, peuvent induire la maladie.

Mon équipe de recherche s’intéresse principalement à l’impact de certains de ces facteurs, tels que l’âge, le diabète, ou l’anesthésie, sur des modèles animaux qui développent la maladie d’Alzheimer. En connaissant l’influence de ces facteurs sur le développement de la maladie, nous pouvons tester des médicaments ciblés, destinés à la ralentir.

Notre laboratoire est l’un des seuls au Canada à se spécialiser sur la pathologie de tau in vivo, et nous nous concentrons donc sur les trois grandes directions de recherche suivantes :

Bases moléculaires de la régulation de la protéine tau in vivo.
1.1. Régulation de la phosphorylation
1.2. Régulation de la toxicité et de l’agrégation
1.3. Régulation de la fonction stabilisatrice des microtubules
1.4. Régulation de l’épissage alternatif
2. Impact de facteurs biologiques et environnementaux sur la pathogénèse de la maladie d’Alzheimer
2.1. Vieillissement
2.2. Diabète, insuline, métabolisme du cerveau
2.3. Anesthésie
3. Traitements pharmacologiques de la maladie d’Alzheimer
3.1. Activateurs de phosphatases
3.2. Inhibiteurs de kinases
3.3. Modulateurs d’agrégation

CHUL
2705, boulevard Laurier
P-0-9800
Québec, Québec
Canada G1V 4G2

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Planel E, Richter KE, Nolan CE, Finley JE, Liu L, Wen Y, Krishnamurthy P, Herman M, Wang L, Schachter JB, Nelson RB, Lau LF, Duff KE

Anesthesia leads to tau hyperphosphorylation through inhibition of phosphatase activity by hypothermia.

Article de revue

J Neurosci, 27 (12), p. 3090-7, 2007, ISSN: 0270-6474.

Résumé | Liens:

Tatebayashi Y, Planel E, Chui DH, Sato S, Miyasaka T, Sahara N, Murayama M, Kikuchi N, Yoshioka K, Rivka R, Takashima A

c-jun N-terminal kinase hyperphosphorylates R406W tau at the PHF-1 site during mitosis.

Article de revue

FASEB J, 20 (6), p. 762-4, 2006, ISSN: 0892-6638.

Résumé | Liens:

Duff K, Planel E

Untangling memory deficits.

Article de revue

Nat Med, 11 (8), p. 826-7, 2005, ISSN: 1078-8956.

| Liens:

Noble W, Planel E, Zehr C, Olm V, Meyerson J, Suleman F, Gaynor K, Wang L, LaFrancois J, Feinstein B, Burns M, Krishnamurthy P, Wen Y, Bhat R, Lewis J, Dickson D, Duff K

Inhibition of glycogen synthase kinase-3 by lithium correlates with reduced tauopathy and degeneration in vivo.

Article de revue

Proc Natl Acad Sci U S A, 102 (19), p. 6990-5, 2005, ISSN: 0027-8424.

Résumé | Liens:

Hatakeyama S, Matsumoto M, Kamura T, Murayama M, Chui DH, Planel E, Takahashi R, Nakayama KI, Takashima A

U-box protein carboxyl terminus of Hsc70-interacting protein (CHIP) mediates poly-ubiquitylation preferentially on four-repeat Tau and is involved in neurodegeneration of tauopathy.

Article de revue

J Neurochem, 91 (2), p. 299-307, 2004, ISSN: 0022-3042.

Résumé | Liens:

Tatebayashi Y, Sato S, Akagi T, Chui DH, Miyasaka T, Planel E, Murayama M, Takashima A

Deregulation of GSK-3beta and JNK in a Mouse Model of Tauopathy: A Kinase Combination That Induces Alzheimer-Type Tau Hyperphosphorylation

Chapitre de livre

M, Takeda; T, Tanaka; R, Cacabelos (Ed.): Molecular neurobiology of Alzheimer disease and related disorders , p. 62-70, Basel, Karger, 2004, ISBN: 380557603X.

Planel E, Miyasaka T, Launey T, Chui DH, Tanemura K, Sato S, Murayama O, Ishiguro K, Tatebayashi Y, Takashima A

Alterations in glucose metabolism induce hypothermia leading to tau hyperphosphorylation through differential inhibition of kinase and phosphatase activities: implications for Alzheimer's disease.

Article de revue

J Neurosci, 24 (10), p. 2401-11, 2004, ISSN: 0270-6474.

Résumé | Liens:

Sato S, Tatebayashi Y, Akagi T, Chui DH, Murayama M, Miyasaka T, Planel E, Tanemura K, Sun X, Hashikawa T, Yoshioka K, Ishiguro K, Takashima A

Aberrant tau phosphorylation by glycogen synthase kinase-3beta and JNK3 induces oligomeric tau fibrils in COS-7 cells.

Article de revue

J Biol Chem, 277 (44), p. 42060-5, 2002, ISSN: 0021-9258.

Résumé | Liens:

Tatebayashi Y, Miyasaka T, Chui DH, Akagi T, Mishima K, Iwasaki K, Fujiwara M, Tanemura K, Murayama M, Ishiguro K, Planel E, Sato S, Hashikawa T, Takashima A

Tau filament formation and associative memory deficit in aged mice expressing mutant (R406W) human tau.

Article de revue

Proc Natl Acad Sci U S A, 99 (21), p. 13896-901, 2002, ISSN: 0027-8424.

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Planel E, Yasutake K, Fujita SC, Ishiguro K

Inhibition of protein phosphatase 2A overrides tau protein kinase I/glycogen synthase kinase 3 beta and cyclin-dependent kinase 5 inhibition and results in tau hyperphosphorylation in the hippocampus of starved mouse.

Article de revue

J Biol Chem, 276 (36), p. 34298-306, 2001, ISSN: 0021-9258.

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Projets actifs

  • Centre de recherche du CHU de Québec - Université Laval, Subvention, Centre hospitalier universitaire de Québec - Université Laval, Centres de recherche affiliés, du 2017-01-01 au 2099-12-31
  • Centre thématique de recherche en neurosciences, Subvention, Institutionnel - BDR, BDR - Centres de recherche reconnus, du 1999-06-01 au 2020-10-18
  • Neurobiologie de la protéine tau: régulation et dérégulation in vivo, Subvention, Fonds de recherche du Québec - Santé, Chercheur-boursier Juniors 1 et 2, Seniors, du 2018-07-01 au 2022-06-30
  • Regulation of tau phosphorylation and splicing during post-embryonic development., Subvention, Conseil de recherches en sciences naturelles et génie Canada, Subventions à la découverte SD (individuelles et d'équipe), du 2016-04-01 au 2021-03-31
  • Targeting tau pathology by modulating temperature, Subvention, Société Alzheimer du Canada, du 2018-07-01 au 2020-06-30
  • Untangling tau contribution to cognitive impairments in Huntington’s disease., Subvention, Instituts de recherche en santé du Canada, Subvention Projet, du 2019-04-01 au 2024-03-31

Projets terminés récemment

  • Effects of perioperative factors on tau pathogenesis, Subvention, Société Alzheimer du Canada, Subventions de recherche, du 2016-07-01 au 2018-12-31
  • Investigating a potential role for the microtubule stabilizing protein Tau in cancer, Subvention, Fondation de l'Université Laval, du 2016-09-15 au 2018-09-14
  • Tau protein in neurobiology: regulation and deregulation in vivo., Subvention, Instituts de recherche en santé du Canada, Bourse salariale pour nouveau chercheur, du 2013-07-01 au 2018-06-30
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