Neurobiologie de la protéine tau : régulation et dérégulation in vivo

La maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative (mort des neurones du cerveau) conduisant progressivement et irréversiblement à la perte de la mémoire et des fonctions intellectuelles. La maladie d’Alzheimer (MA) touche environ 1 canadien sur 13 à partir de 65 ans, et 1 canadien sur 3 à partir de 85 ans. Lorsque l’on regarde le cerveau des patients, on s’aperçoit que la maladie d’Alzheimer est caractérisée par l’accumulation d’agrégats extracellulaires de peptides beta-amyloïdes et intracellulaires de protéine tau hyperphosphorylée. Tau est une protéine associée aux microtubules (MT) dont la fonction principale est de stabiliser les MT. Dans la MA, tau devient hyperphosphorylée, se détache des MT et s’agrège sous forme de dégénérescence neurofibrillaire. La pathologie tau est particulièrement d’intérêt car sa présence corrèle avec le degré d’atteinte cognitive chez les patients Alzheimer. On ne connaît toujours pas les causes exactes de la maladie d’Alzheimer, mais on pense que certains individus ont des prédispositions qui, combinées avec d’autres facteurs, peuvent induire la maladie.

Mon équipe de recherche s’intéresse principalement à l’impact de certains de ces facteurs, tels que l’âge, le diabète, ou l’anesthésie, sur des modèles animaux qui développent la maladie d’Alzheimer. En connaissant l’influence de ces facteurs sur le développement de la maladie, nous pouvons tester des médicaments ciblés, destinés à la ralentir.

Notre laboratoire est l’un des seuls au Canada à se spécialiser sur la pathologie de tau in vivo, et nous nous concentrons donc sur les trois grandes directions de recherche suivantes :

Bases moléculaires de la régulation de la protéine tau in vivo.
1.1. Régulation de la phosphorylation
1.2. Régulation de la toxicité et de l’agrégation
1.3. Régulation de la fonction stabilisatrice des microtubules
1.4. Régulation de l’épissage alternatif
2. Impact de facteurs biologiques et environnementaux sur la pathogénèse de la maladie d’Alzheimer
2.1. Vieillissement
2.2. Diabète, insuline, métabolisme du cerveau
2.3. Anesthésie
3. Traitements pharmacologiques de la maladie d’Alzheimer
3.1. Activateurs de phosphatases
3.2. Inhibiteurs de kinases
3.3. Modulateurs d’agrégation

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Gratuze M, Josset N, Petry FR, Pflieger M, Jong LE, Truchetti G, Poitras I, Julien J, Bezeau F, Morin F, Samadi P, Cicchetti F, Bretzner F, Planel E

The toxin MPTP generates similar cognitive and locomotor deficits in hTau and tau knock-out mice.

Article de revue

Brain Res, 1711 , p. 106-114, 2019, ISSN: 0006-8993.

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Tournissac M, Bourassa P, Martinez-Cano RD, Vu TM, Hebert SS, Planel E, Calon F

Repeated cold exposures protect a mouse model of Alzheimer's disease against cold-induced tau phosphorylation.

Article de revue

Mol Metab, 22 , p. 110-120, 2019, ISSN: 2212-8778.

Résumé | Liens:

Whittington RA, Virag L, Gratuze M, Lewkowitz-Shpuntoff H, Cheheltanan M, Petry F, Poitras I, Morin F, Planel E

Administration of the benzodiazepine midazolam increases tau phosphorylation in the mouse brain.

Article de revue

Neurobiol Aging, 75 , p. 11-24, 2019, ISSN: 0197-4580.

Résumé | Liens:

St-Amour I, Turgeon A, Goupil C, Planel E, Hebert SS

Co-occurrence of mixed proteinopathies in late-stage Huntington's disease.

Article de revue

Acta Neuropathol, 135 (2), p. 249-265, 2018, ISSN: 0001-6322.

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Rodriguez L, Mdzomba JB, Joly S, Boudreau-Laprise M, Planel E, Pernet V

Human Tau Expression Does Not Induce Mouse Retina Neurodegeneration, Suggesting Differential Toxicity of Tau in Brain vs. Retinal Neurons.

Article de revue

Front Mol Neurosci, 11 , p. 293, 2018.

Résumé | Liens:

Rodriguez L, Mdzomba JB, Joly S, Boudreau-Laprise M, Planel E, Pernet V

Corrigendum: Human Tau Expression Does Not Induce Mouse Retina Neurodegeneration, Suggesting Differential Toxicity of Tau in Brain vs. Retinal Neurons.

Article de revue

Front Mol Neurosci, 11 , p. 390, 2018.

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Cisbani G, Maxan A, Kordower JH, Planel E, Freeman TB, Cicchetti F

Presence of tau pathology within foetal neural allografts in patients with Huntington's and Parkinson's disease.

Article de revue

Brain, 140 (11), p. 2982-2992, 2017, ISSN: 0006-8950.

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Gratuze M, Julien J, Morin F, Marette A, Planel E

Differential effects of voluntary treadmill exercise and caloric restriction on tau pathogenesis in a mouse model of Alzheimer's disease-like tau pathology fed with Western diet.

Article de revue

Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 79 (Pt B), p. 452-461, 2017, ISSN: 0278-5846.

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Gratuze M, Planel E

Regulation of brain insulin signaling: A new function for tau.

Article de revue

J Exp Med, 214 (8), p. 2171-2173, 2017, ISSN: 0022-1007.

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Gratuze M, Julien J, Petry FR, Morin F, Planel E

Insulin deprivation induces PP2A inhibition and tau hyperphosphorylation in hTau mice, a model of Alzheimer's disease-like tau pathology.

Article de revue

Sci Rep, 7 , p. 46359, 2017, ISSN: 2045-2322.

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Projets actifs

  • Centre hospitalier universitaire de Québec - Université Laval, Subvention, Centre hospitalier universitaire de Québec - Université Laval, Centres de recherche affiliés, du 2017-01-01 au 2099-12-31
  • Centre thématique de recherche en neurosciences, Subvention, Institutionnel - BDR, BDR - Centres de recherche reconnus, du 1999-06-01 au 2020-10-18
  • Neurobiologie de la protéine tau: régulation et dérégulation in vivo, Subvention, Fonds de recherche du Québec - Santé, Chercheur-boursier Juniors 1 et 2, Seniors, du 2018-07-01 au 2022-06-30
  • Regulation of tau phosphorylation and splicing during post-embryonic development., Subvention, Conseil de recherches en sciences naturelles et génie Canada, Subventions à la découverte SD (individuelles et d'équipe), du 2016-04-01 au 2021-03-31
  • Targeting tau pathology by modulating temperature, Subvention, Société Alzheimer du Canada, du 2018-07-01 au 2020-06-30

Projets terminés récemment

  • Anesthesia and Alzheimer's disease pathogenesis, Subvention, Fonds de recherche du Québec - Santé, Chercheur-boursier Juniors 1 et 2, Seniors, du 2013-07-01 au 2017-06-30
  • Effects of perioperative factors on tau pathogenesis, Subvention, Société Alzheimer du Canada, Subventions de recherche, du 2016-07-01 au 2018-12-31
  • Investigating a potential role for the microtubule stabilizing protein Tau in cancer, Subvention, Fondation de l'Université Laval, du 2016-09-15 au 2018-09-14
  • New delta ribozymes targeting tau mRNA as therapeutics for FTD., Subvention, Fondation de l'Université Laval, du 2015-10-01 au 2017-09-30
  • Tau protein in neurobiology: regulation and deregulation in vivo., Subvention, Instituts de recherche en santé du Canada, Bourse salariale pour nouveau chercheur, du 2013-07-01 au 2018-06-30
  • The role of apoE in mild traumatic brain injury., Subvention, Instituts de recherche en santé du Canada, Subvention de fonctionnement, du 2012-10-01 au 2017-09-30
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