La Dre Anne Gangloff est médecin spécialiste en biochimie médicale, chercheure régulière de l’axe Oncologie (juillet 2020) et chercheure associée de l’axe Endocrinologie et néphrologie du Centre de recherche du CHU de Québec-Université Laval, chercheure régulière du Centre de recherche sur le cancer de l’Université Laval (CRC) et professeure adjointe au Département de Biologie moléculaire, biochimie médicale et pathologie de la Faculté de médecine de l’Université Laval. De plus, la Dre Gangloff traite des patients atteints de divers désordres du métabolisme des lipides à la clinique des maladies lipidiques du CHUL.

Programme de recherche : Le rôle des lipides dans les cancers

Les projets de la Dre Gangloff recoupent les axes de recherche Endocrinologie et néphrologie (lipides) et Oncologie (cancers) et comprennent des études cliniques ainsi que de la recherche fondamentale sur le rôle des lipides dans les cancers.

Les deux principales causes de décès au Canada sont les cancers et les maladies cardiovasculaires et celles-ci ont en commun le cholestérol. Tandis qu’un excès de cholestérol circulant mène à l’athérosclérose et aux maladies cardiovasculaires, le cholestérol est essentiel pour soutenir la croissance et la division de toutes les cellules, particulièrement celles avec des demandes métaboliques très élevées telles les cancers métastatiques. Les cancers requièrent des apports importants en cholestérol afin de (1) former la membrane cellulaire de nouvelles cellules tumorales, (2) former les radeaux lipidiques (lipid raft) impliqués dans la transduction du signal, ainsi que (3) synthétiser divers stéroïdes tels les oestrogènes et les androgènes impliqués dans la progression des cancers hormono-dépendants. Les dernières années ont vu l’émergence de nouvelles thérapies hypocholestérolémiantes puissantes, tels les inhibiteurs de la PCSK9, qui permettent l’induction d’une hypocholestérolémie profonde. Ces thérapies sont déjà utilisées en clinique pour la prévention et le traitement des maladies cardiovasculaires, et plusieurs de ces agents sont génériques, donc peu coûteux. Il reste à étudier si ces médicaments peuvent être utilisés dans le traitement adjuvant du cancer.

  • Étudier l’efficacité et la toxicité d’un embargo sur le cholestérol combiné au FOLFIRINOX dans le traitement de l’adénocarcinome pancréatique métastatique : l’idée novatrice est d’utiliser notre nouvelle capacité d’induire pharmacologiquement une pénurie de cholestérol pour ralentir, stopper et/ou sensibiliser les tumeurs aux chimiothérapies/immunothérapies. L’adénocarcinome du pancréas est un cancer pour lequel il a été démontré que les voies d’approvisionnement du cholestérol sont très surexprimées et sollicitées. La première phase de ce projet (faisabilité et acceptabilité) est déjà financée par les IRSC. Les résultats de cette étude pilote permettront de planifier une étude multicentrique pancanadienne afin d’évaluer l’efficacité et la toxicité de l’embargo lipidique dans le cancer du pancréas sur un plus grand nombre de patients. 
  • Évaluer si l’embargo lipidique est efficace dans d’autres cancers tels le cancer du sein, de la prostate et le mélanome : des données supportant le rôle du cholestérol dans la progression de plusieurs cancers existent et incluent les cancers du sein, le cancer de la prostate et les mélanomes. Considérant notre capacité d’induire pharmacologiquement une hypocholestérolémie profonde, il devient d’intérêt de vérifier s’il est possible de ralentir, stopper ou augmenter la réponse à la chimiothérapie dans divers cancers.
  • Évaluer diverses molécules hypolipidémiantes dans l’induction d’une hypocholestérolémie adjuvante :plusieurs molécules ont été développées pour induire une hypocholestérolémie dont les anti-sens de l’apo B, les inhibiteurs de l’ANGPTL3 et les anti-sens de la PCSK9. Il sera donc possible d’étudier si le mécanisme via lequel l’hypocholestérolémie induite est atteinte modifie la réponse des cancers.
  • Définir les mécanismes d’action des lipides dans les cancers : les études cliniques permettront d’obtenir des prélèvements biopsiques et sanguins à la fois lors du diagnostic et après la chimiothérapie combinée au blocage des lipides. De nombreuses collaborations seront possibles avec les chercheurs du CRC pour vérifier divers phénomènes biochimiques (expression de récepteurs, voies signalétiques, protéomique, transcriptomique, métabolomique, etc.) ayant lieu dans la tumeur et le stroma et ce, avant et après le traitement.

Ce programme de recherche met à profit les 20 années de formation universitaire de la Dre Gangloff (PhD, MD, post-doctorat, spécialisation médicale, fellow post-spécialisation), son expertise en biochimie (enzymologie, structure et fonction des protéines, biochimie des lipides) ainsi que son expertise médicale et clinique (traitement de patients dyslipidémiques).

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Gangloff A, Hsueh WA, Kesner AL, Kiesewetter DO, Pio BS, Pegram MD, Beryt M, Townsend A, Czernin J, Phelps ME, Silverman DH

Estimation of paclitaxel biodistribution and uptake in human-derived xenografts in vivo with (18)F-fluoropaclitaxel.

Article de revue

J Nucl Med, 46 (11), p. 1866-71, 2005, ISSN: 0161-5505.

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Lacan G, Kesner AL, Gangloff A, Zheng L, Czernin J, Melega WP, Silverman DHS

Synthesis of 2-[(2-chloro-2′-[18F]fluoroethyl)amino]-2H-1,3,2-oxazaphosphorinane-2-oxide (18F-fluorocyclophosphamide), a potential tracer for breast tumor prognostic imaging with PET

Article de revue

J Labelled Comp Radiopharm, 48 (9), p. 635-643, 2005, ISSN: 0362-4803.

| Liens:

Nahoum V, Gangloff A, Shi R, Lin SX

How estrogen-specific proteins discriminate estrogens from androgens: a common steroid binding site architecture.

Article de revue

FASEB J, 17 (10), p. 1334-6, 2003, ISSN: 0892-6638.

Résumé | Liens:

Gangloff A, Shi R, Nahoum V, Lin SX

Pseudo-symmetry of C19 steroids, alternative binding orientations, and multispecificity in human estrogenic 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase.

Article de revue

FASEB J, 17 (2), p. 274-6, 2003, ISSN: 0892-6638.

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Qiu W, Campbell RL, Gangloff A, Dupuis P, Boivin RP, Tremblay MR, Poirier D, Lin SX

A concerted, rational design of type 1 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors: estradiol-adenosine hybrids with high affinity.

Article de revue

FASEB J, 16 (13), p. 1829-31, 2002, ISSN: 0892-6638.

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Zhou M, Qiu W, Chang HJ, Gangloff A, Lin SX

Purification, crystallization and preliminary X-ray diffraction results of human 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 5.

Article de revue

Acta Crystallogr D Biol Crystallogr, 58 (Pt 6 Pt 2), p. 1048-50, 2002, ISSN: 0907-4449.

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Nahoum V, Gangloff A, Legrand P, Zhu DW, Cantin L, Zhorov BS, Luu-The V, Labrie F, Breton R, Lin SX

Structure of the human 3alpha-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 in complex with testosterone and NADP at 1.25-A resolution.

Article de revue

J Biol Chem, 276 (45), p. 42091-8, 2001, ISSN: 0021-9258.

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Gangloff A, Garneau A, Huang YW, Yang F, Lin SX

Human oestrogenic 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase specificity: enzyme regulation through an NADPH-dependent substrate inhibition towards the highly specific oestrone reduction.

Article de revue

Biochem J, 356 (Pt 1), p. 269-76, 2001, ISSN: 0264-6021.

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Han Q, Campbell RL, Gangloff A, Huang YW, Lin SX

Dehydroepiandrosterone and dihydrotestosterone recognition by human estrogenic 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase. C-18/c-19 steroid discrimination and enzyme-induced strain.

Article de revue

J Biol Chem, 275 (2), p. 1105-11, 2000, ISSN: 0021-9258.

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Lin SX, Han Q, Azzi A, Zhu DW, Gangloff A, Campbell RL

3D-structure of human estrogenic 17beta-HSD1: binding with various steroids.

Article de revue

J Steroid Biochem Mol Biol, 69 (1-6), p. 425-9, 1999, ISSN: 0960-0760.

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