Axe Oncologie – Séminaire interlaboratoires d’Adèle Beneyton


Détail de l'activité

  • Date:
  • Visioconférence : Zoom
  • Catégories:
  • Invité par : Masson, Jean-Yves
  • Provenance : Université Laval
  • Axe(s) de recherche : Oncologie

Contactez marie-pier.morin@crchudequebec.ulaval.ca pour obtenir les informations de connexion Zoom.

ÉTUDE DE LA PROTEINE DYNLL1 DANS LA REPARATION DES CASSURES DOUBLE-BRIN ET LA LETALITE SYNTHETIQUE DANS LES CANCERS DU SEIN BRCA1-DÉFICIENTS

Adèle Beneyton(1), Marie-Christine Caron(1), Yan Coulombe(1), Yizhou He(2), Liliane Meunier(3), Dipanjan Chowdhury(2), Anne-Marie Mes-Masson(3), Jean-Yves Masson(1)

(1) CHU de Québec-Université Laval Research Center, Québec City, QC, G1V 4G2, Canada (2) Division of Radiation and Genome Stability, Department of Radiation Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, MA, USA. (3) Centre de recherche du Centre hospitalier de l’Université de Montreal (CRCHUM), and Institut du cancer de Montréal, Montreal, QC, Canada.

 

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez les femmes, et représente 25% des nouveaux cas de cancer chaque année. L’une des causes de la tumorigenèse est l’accumulation de mutations et d’instabilité génétique, normalement réparées par les mécanismes de réparation de l’ADN. Cependant, de nombreuses anomalies dans ces mécanismes surviennent dans le cancer, telles que des mutations dans le gène BRCA1. BRCA1 est impliquée dans la Recombinaison Homologue (HR, qui est une voie de réparation fidèle des cassures double-brin. Il a précédemment été démontré que la protéine DYNLL1 est au cœur d’un réseau d’interactions protéiques permettant la première étape du processus de HR qui est la résection de l’ADN. (1) Ainsi, par ses fonctions dans la stabilité du génome et le cancer, l’étude fonctionnelle de DYNLL1 et la compréhension du rôle de ses domaines/interactions est essentielle. En effet, DYNLL1 se lie à l’ADN, mais les mécanismes induisant sa liaison et la fonction de cette liaison sont toujours mal compris. De ce fait, mon premier objectif porte sur les mécanismes biochimiques qui permettent à DYNLL1 d’empêcher la résection de l’ADN via son interaction avec la nucléase MRE11. Mon second objectif vise à identifier de nouveaux interacteurs de DYNLL1 par la technique TurboID. Enfin, il a été démontré que l’inhibition de DYNLL1 dans des cellules déficientes en BRCA1 mènent à une résistance aux inhibiteurs de PARP, utilisés en clinique dans les cancers du sein RH-déficients. Cependant, ces études ne prennent pas en compte l’aspect tridimensionnel et intégré de la tumeur cancéreuse. C’est pourquoi, en troisième objectif, nous développerons des modèles 3D de cellules de cancer du sein ainsi qu’un modèle in vivo de cancer du sein chez la souris (xénogreffes et PDX), se rapprochant ainsi du contexte physiologique de la tumeur. Ces études permettront d’étudier les mécanismes de résistance aux inhibiteurs de PARP dans un modèle tridimentionnel.

 

(1) He YJ, Meghani K, Caron MC, Yang C, Ronato DA, Bian J, Sharma A, Moore J, Niraj

J, Detappe A, Doench JG, Legube G, Root DE, D’Andrea AD, Drané P, De S, Konstantinopoulos PA, Masson JY, Chowdhury D. (2018). DYNLL1 binds to MRE11 to limit DNA end resection in BRCA1-deficient cells. Nature 563: 522-526.

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